仅仅半年治疗，就让20%的患者实现了“功能性治愈”。针对这一里程碑式的乙肝治疗进展，“医学界”对话了研究团队成员。
撰文丨凌 骏
一款革命性的乙肝药物即将进入临床，并自此改写全球的乙肝治疗格局。
5月28日，《新英格兰医学杂志》发布乙肝治疗新药Bepirovirsen的Ⅲ期临床试验结果， 这项由南方医科大学南方医院感染内科侯金林教授领衔的研究，展现出了具有临床意义的乙肝功能性治愈率。
这也是 继2024年后 ， 侯金林团队再次在该顶级期刊 ， 发表治愈 乙肝 的突破性成果 。
“仅仅半年治疗，就有相当比例的乙肝患者，实现了既往可能需要几年、十几年才能达到的疗效。乙肝诊治，即将开启革命性的新纪元。”南方医院感染内科主任医师彭劼教授对“医学界”表示。
据了解，目前该药已在美国、中国、欧洲和日本同步申报上市，最快有望于今年下半年获得批准。
约20%的患者实现治愈
长期以来，实现慢性乙肝的功能性治愈都是学界追逐的“圣杯”，它意味着乙肝患者能摆脱终身服药的困境，罹患、肝硬化等严重疾病的风险也能降至近乎常人。
相关统计数据显示，全球有约2.5亿慢性乙肝患者，中国感染者超7500万。慢性乙肝导致的肝癌占全球肝癌病例的约39%，每年导致约110万人死亡。
彭劼告诉“医学界”，目前，慢性乙肝的抗病毒治疗，主要仍以长期、每日服用核苷类抗病毒药物为主，它能抑制病毒DNA复制，大大降低进展为、肝癌的风险。
“大约经过几年至十几年的治疗，一部分患者的乙肝表面抗原会降至较低水平，形成优势人群。此时，临床会考虑启动干扰素联合治疗，进一步追求表面抗原的清除。”彭劼表示。
然而这一过程极为漫长。“总体而言，在长期口服核苷类药物的慢性乙肝患者中，只有约1%至3%的人最终能停药，实现功能性治愈。”彭劼说。
面对这一困境，此次由 侯金林 教授 团队 领衔的研究，交出了完美的答卷。
侯金林教授
根据最新发表在《新英格兰医学杂志》的论文，试验覆盖了29个国家、1838名正在接受传统方式治疗的慢性乙肝患者，治疗组患者每周额外接受一针Bepirovirsen皮下注射，疗程为6个月。
最终结果显示，治疗组乙肝患者的功能性治愈率达到了约20%，而安慰剂组无一人实现治愈。同时，在基线乙肝表面抗原水平较低（≤1000 IU/mL），即病情原本就控制较好的患者中，Bepirovirsen更是将治愈率进一步提升到28%。
“既往在长期使用核苷类药物的患者中，最终能实现功能性治愈的人极少。”彭劼告诉“医学界”，“而在这项研究中，仅仅半年治疗，就让治愈的比例提升到了20%，这在乙肝治疗史上是前所未有的。”
值得一提的是，研究中还有23%的患者，在停用了所有乙肝药物后，病毒DNA仍持续保持在低于检测下限。
安全性方面，最常见的不良事件是注射部位反应，但大多为轻度。有约6%的患者出现转氨酶升高，通常伴随着表面抗原的快速下降，提示与免疫激活相关，且均可恢复。
数十年磨一剑
事实上，传统的核苷类抗病毒药物，之所以难以治愈乙肝，是因为它虽然能抑制病毒DNA的复制，却无法清除肝细胞核内已经存在的、稳定的乙肝病毒DNA库。
彭劼告诉“医学界”，这些仍存在的病毒DNA库，会源源不断产生病毒蛋白，其中就包括乙肝表面抗原，它会造成“免疫麻痹”，导致免疫系统“失灵”，使得人体无法有效清除病毒，病毒长期在肝细胞里复制。
而作为（ASO）类小核酸基因药物， Bepirovirsen 能通过基因沉默效应， 像“基因特警”一样，在病毒RNA的层面进行精准打击，导致病毒蛋白无法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈断崖式下降。
更重要的是，当表面抗原被持续压降，人体的免疫系统也将随之“苏醒”，进一步加强对病毒的杀伤。
侯金林教授团队完成此次研究的首位患者入组
“就像把一颗石子扔在平静的湖面上，小核酸类药物激起的波澜，成了乙肝治疗强大的推动力。我们可以看到，乙肝功能性治愈的时代已经到来。”彭劼说。
不仅仅是Bepirovirsen，面对乙肝临床治愈的困境，据不完全统计，全球已有数十家企业启动了相关研发，至少12款在研产品进入临床试验阶段。
早在2024年，侯金林教授团队就在《新英格兰医学杂志》发文，通过联用干扰素和另一种小核酸类药物Xalnesiran，将乙肝治愈率提升至23%，在优势人群中更高47%。
而此次针对Bepirovirsen的研究，侯金林教授是中国多中心的首席研究员，牵头了全国25家中心，南方医院单中心入组量位居全球首位，中国亚组的数据也与国际数据保持一致。
彭劼表示，小核酸类药物的出现，极大地提高患者的治疗意愿和依从性。
“在既往的临床实践中，约50%的乙肝患者，在治疗半年或一年后会失去信心，放弃医嘱、自行停药，极大增加了肝硬化、肝癌等风险。”彭劼说，“而现在，有限的疗程能极大提高依从性，医生告诉患者，可能治疗半年就好了，他们就会充满信心。”
尽早启动治疗
据了解，目前Bepirovirsen已在全球多地同步申报上市。
在美国，FDA已受理其上市申请，并给予优先审评和突破性疗法认定，预计于今年10月26日做出审批决定。在欧洲和日本，监管审评也在同步推进。
在中国，该药的上市申请已于今年3月向国家药监局（NMPA）提交，并被纳入优先审评审批程序。5月，研发企业还与中国企业达成独家战略合作，加速该药在中国的上市进程。
而在南方医院，侯金林教授团队也 已搭建起 了 全方位的乙肝治愈临床研究矩阵，系统性开展涵盖A SO 、小干扰R NA 等小核酸类药物， 单克隆抗体、治疗性疫苗、免疫调节剂等30余项乙肝治愈新药临床试验， 还在 持续探索乙肝 的 根治路径。
南方医科大学南方医院感染内科乙肝治愈临床研究团队代表
但彭劼对“医学界”表示，在这些疗法最终上市并普及前，患者仍应尽快就医，坚持既有的治疗方式。相关数据显示，在我国7500万慢性乙肝感染者中，诊断率仅约24%，治疗率不足10%。
“目前，所有的证据都指向一点——启动小核酸类药物治疗时，患者基线的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最终实现功能性治愈。”
“这提示所有乙肝患者，不应该‘观望’，而是要遵循医嘱迅速启动现有的核苷类治疗，先将病毒尽可能控制在较低水平。一旦新药得到普及，再立即续上，才能更快、更好地实现治愈。”彭劼说。
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：莉 莉
责编：凌 骏
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